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CLL靶向治療藥物比較:依魯替尼 VS. Venetoclax

轉載自雪球

慢性淋巴細胞白血。–LL)是大量成熟表型、功能不全的B淋巴細胞在外周、骨髓、淋巴結、脾臟、肝臟和其他組織長期聚集的一種疾病。CLL是歐美發達國家發病率最高的成人白血。ㄕ妓邪籽〉1/3),在亞洲國家比較少見。  CLL多見于老年患者,隨著年齡增長其發病率逐漸升高。發病年齡多為67-72歲,男性多于女性。CLL病程長短不一,臨床過程及預后具有高度異質性。盡管我國發病率低于歐美等發達國家,但由于我國人口基數較大,且已步入老齡化社會,CLL的發病率呈逐年上升趨勢。

過去幾十年,CLL的治療主要以烷化劑為主,但長期使用烷化劑可引起持續的全血細胞減少,骨髓增生異常,繼發性腫瘤等副作用。盡管烷化劑和嘌呤類似物的聯合療法如氟達拉濱聯合環磷酰胺的治療方案在臨床上能提高CLL患者的總有效率和PFS率,但這些化療方案并不能給患者帶來生存獲益。

近年來,隨著人類對CLL發病機理的關鍵分子,通路的不斷認識,一些高效、低毒、給藥方便的藥物大量涌現。其中,先后獲美國FDA批準的依魯替尼(Ibrutinib,ImbruvicaTM)和Venetoclax(VenclextaTM)是兩款可用于治療CLL的靶向藥物(詳見表1)。依魯替尼和Venetoclax的問世為CLL的治療提供了新的治療方案。同時,這兩款藥物也被寄予厚望,有望成為未來的重磅炸彈類品種。

表1依魯替尼和Venetoclax在歐美等國家獲批用于治療CLL之相關信息

鑒于我國目前不能滿足的臨床需求,預計國內將有不少企業關注依魯替尼和Venetoclax,并開始提上仿制日程。為國內企業提供上述兩個產品的立項支持,雷諾現與各讀者朋友分享依魯替尼和Venetoclax在國內的核心專利情況和注冊信息。若有不足之處,希望各讀者朋友提出寶貴意見。


專利分析:

1 .依魯替尼

迄今為止,原研公司在中國申請了多項與依魯替尼相關的核心專利。其中,有5項已獲得授權(詳見表2)。

表2 與依魯替尼相關的核心專利在中國的申請情況(數據截止至:2011-11-01)

從表2中所列數據可知,CN101610676B的申請號為:200680056438.5,除母案申請200680056438.5已獲得授權外,其余3項分案申請均已獲得授權,授權公告號分別為:CN102887900B、CN101805341B和CN102746305B。此外,獲得授權的另一項專利的授權公告號為:CN101674834B。其中,

化合物專利:CN101805341B對具體化合物提出了保護。其中,權利要求書中第10條,要求保護依魯替尼或其藥學上可接受的鹽。該專利在中國的到期時間為2026年12月28日。

用于治療慢性淋巴白血病的用途:CN101610676B的權利要求書中第11條要求保護依魯替尼或其藥學可接受的鹽在制備用于抑制布魯頓酪氨酸激酶抑制劑中的用途,其中所述抑制劑用于治療癌癥。此外,CN102887900B的權利要求5明確指出依魯替尼可用于治療慢性淋巴白血病,該專利在中國的到期時間為2026年12月28日。

制備方法:CN102746305B要求保護的是包括依魯替尼在內的化合物的制備方法。該專利在中國的到期時間為2026年12月28日。

晶型及制劑:CN104736178A盡管在中國目前尚未授權,但該專利授權的可能非常大。開發本品應時時跟進該專利在中的法律狀態。該專利文獻報道依魯替尼具有多晶型,該專利要求保護的是依魯替尼晶型A,及相關的口服制劑。若該專利獲得授權,該專利在中國的到期時間將為2033年6月3日。

綜上,依魯替尼的化合物專利,制備方法專利和用于治療CLL的用途專利在中國的到期時間為2026年12月31日。盡管晶型專利CN104736178A目前尚未獲得授權,但鑒于該晶型專利授權的可能性較大,因此開發本品亦應考慮該專利可能帶來的風險。


2 .Venetoclax

迄今為止,原研公司在中國申請了多項與Venetoclax相關的核心專利,共有5項獲得授權(詳見表3)。

表3 Venetoclax在中國申請的核心專利(數據截止至:2011-11-01)

化合物/用途專利:CN102448959B(申請號:201080023068.1)要求保護包括Venetoclax在內的通式化合物。該專利還要求保護包括Venetoclax在內的通式化合物用于治療包括淋巴細胞白細胞在內的腫瘤。該專利在中國的到期時間為2030年5月26日。

值得一提的是,CN103328474A報道,Venetoclax可以無水物,水合物,二氯甲烷溶劑合物,乙酸乙酯溶劑合物,乙腈溶劑合物和丙酮溶劑合物等多種形式存在,CN103328474A要求保護上述Venetoclax以各種形式存在的晶型。鑒于美國FDA批準VenclextaTM上市的活性成分為無水物而不是水合物或溶劑合物,因此應特別注意獲美國FDA批準上市的Venetoclax晶型是否與CN103328474A報道的無水物的晶型相一致,并應隨時關注該專利在中國的法律狀態,以免造成侵權的可能。該申請若獲得授權的話,其在中國的到期時間將為2031年11月22日。

綜上,Venetoclax的化合物專利,用途專利在中國的到期時間為2030年5月26日。盡管晶型專利CN103328474A目前尚未獲得授權,但開發本品時應考慮該專利可能帶來的風險。


注冊信息:

1 .依魯替尼

據悉,原研公司已向我國CFDA提出有關依魯替尼膠囊的進口注冊,且已獲臨床批文。目前,原研公司正在中國開展臨床試驗,試驗登記號為:CTR20130303、CTR20132169 、CTR20132531、CTR20132625 、CTR20140436和CTR20140718 。此外,國內已有多家企業以3.1類向我國CFDA提出有關本品的注冊申請。其中,有5家企業開發的原料和制劑已完成審評。如下:

表4 依魯替尼國內注冊信息

如前文所述,盡管國內已有多家企業向我國CFDA提出有關本品的注冊申請,但受原研專利所限,本品國產化的最早時間也要在化合物專利和用途專利到期后從才有望上市,也即是2030年5月26日之后。


2 .Venetoclax

據悉,ABBVIE 公司已于2015年12月11日向我國CFDA提出有關本品的進口注冊(受理號分別為JXHL1500295、JXHL1500296和JXHL1500297),現已獲臨床批件。估計,ABBVIE 公司目前正在中國著手啟動臨床。至今,尚未見國內企業向我國CFDA提出有關本品的注冊申報,但不排除國內已有企業開始研發本品,注冊時間不過是時間問題罷了。

總之,盡管原研公司分別就依魯替尼和Venetoclax向我國CFDA提出有關本品的進口注冊申請,且目前依魯替尼已在中國啟功臨床試驗,因此依魯替尼有望在中國上市的時間要早于Venetoclax。因依魯替尼和Venetoclax在中國均享有多項專利保護,樂觀預計,依魯替尼和Venetoclax在中國最早國產化時間也應分別在2026年12月和2030年5月之后。

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